PCOS / Polycystás ovarium szindróma

A polycystás ovarium szindróma hyperandrogenismussal, krónikus anovulációval (ovuláció kimaradással) és típusos esetben a petefészek polycystás átalakulásával jellemezhető klinikai tünetegyüttes. A kórkép gyakran társul anyagcsereeltérésekkel (elhízás, hyperinsulinaemia, inzulinrezisztencia, a lipidanyagcsere zavara, hypertonia), amelyek növelik a szív- és érrendszeri betegségek rizikóját. A betegséggel együtt járó túlzott ösztrogénhatás növeli az endometrium carcinoma (méhtest daganat) kockázatát. Reproduktív korú nőkben az egyik leggyakoribb endokrin betegség, gyakoriságát a 18–55 életév között 5–10%-ra becsülik. Kóreredete heterogén; néha családon belül halmozódhat. Az esetek mintegy 5– 10%-ában hyperandrogenismust okozó egyéb betegségekhez, hyperprolactinaemiához vagy elsődleges hypothyreosishoz társul. 

Inzulin rezisztencia és a 2.típusú diabetes

Becslések szerint a PCOS-val diagnosztizált nők kb. 70% -a inzulinrezisztens. Ezen felül metabolikus heterogenitás van a PCOS klinikai fenotípusai között. Alapvető kérdést vet fel a hiperinsulinemia szerepe az androgén túltermelésben, amelyet fokoznak az inzulinrezisztencia és a hiperandrogenizmus közötti kétirányú kapcsolatok. A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy a PCOS-ban szenvedő nőkben heterogén eredetű inzulinhatás-változások léphetnek fel, amelyek a betegekben lévő belső elváltozások miatt specifikus rendellenességeket idéznek elő. Az elhízás gyakran megfigyelhető az esetükben, ami sokban hozzájárul az inzulinrezisztencia kialakulásához. 

Az inzulinrezisztencia az az állapot, amelyben meghatározott inzulindózis nem hoz létre akkora választ a glukózanyagcserében, mint amekkorát normális egyénekben kivált. Az inzulinrezisztenciát általában kompenzációs válasz, az inzulinelválasztás növekedése, hyperinsulinaemia követi. Ha a hyperinsulinia nem képes normalizálni a glukózanyagcserét, 2. típusú diabetes mellitus jön létre. Az inzulinrezisztenciáért jelenleg a zsírszövetből felszabaduló termékeket tartjuk felelősnek, amelyek az inzulinreceptorhoz kapcsolt jelátalakítással interferálnak. Jelenlegi vizsgálatok szerint szorosan összefügg a testtömegindexszel. A normálishoz közeli testtömegindexűek nem mutatnak inzulinrezisztenciát, míg a normálist jelentősen meghaladó index esetén mindig jelen van rezisztencia. A tiazolidin származék gyógyszerek elsősorban a zsírszövetre hatva csökkentik az inzulinrezisztenciát, és alkalmasak a metabolikus szindróma kezelésre. A 2. típusú diabetes mellitus nem veszélyezteti akutan az életet. Több évtizedes lefolyása alatt azonban késői komplikációk fejlődnek ki. Ezek közé tartoznak az érrendszeri károsodások, mint az atherosclerosis (érszűkület) és a következményes szívinfarktus, vaksággal végződő szemészeti szövődmények, veseelégtelenség. 

A PCO kialakulás módja 

A polycystás ovarium szindróma kialakulásának módja összetett és egymással kölcsönös összefüggésben álló folyamatokat foglal magába, amelyben az inzulinrezisztencia, a petefészek-, hypophysis- és mellékvesehormon elválasztásának zavara, a perifériás szövetekben a petefészek és mellékvese eredetű szteroidhormonok metabolizmusának eltérései, sőt a májban képződő hormonkötő fehérjék mennyiségi változásai is szerepet játszanak.

Az anovuláció az FSH-nak a petefészek folliculusokra (tüszőkre) kifejtett csökkent hatásával függ össze; a magas inzulin- és IGF-I-szint a folliculusokon levő FSH-, illetve inzulin- és IGF-I jelfogók jelátviteli útjai között fennálló kölcsönhatás zavarát okozza. Az anovuláció fenntartásában és a hyperandrogenismus tüneteinek kialakulásában a megnövekedett inzulin- és IGF-I-szintek mellett az ösztrogén és a tesztoszteron fokozott elválasztása játszik kulcsszerepet. Az összetett szabályozási zavar részeként a hypophysisben megnő az LH- és csökken az FSH-elválasztás, a májban csökken a tesztoszteronkötő globulin és IGF-kötő fehérje 1 termelése, a petefészekben fokozódik az androsztendion (és tesztoszteron) -elválasztás és a mellékvesében túlzott mennyiségben képződik dehidroepiandroszteron-szulfát, ami androsztendionná átalakulva, a petefészek eredetű androsztendionnal együtt a perifériás szövetekben ösztrogénné, illetve tesztoszteronná, majd dihidrotesztoszteronná alakul át. 

Az elváltozások pontos leírása

Az ovariumok általában a normálisnál kétszer nagyobbak, szürkésfehér színűek, és elsimult kérgi felszínük alatt 0,5-1,5 cm átmérőjű cysták helyezkednek el. A viszonylag kis mennyiségben, de folyamatosan képződő FSH a folliculusok növekedése mellett azok részleges érését, illetve hosszú élettartamát okozza. A szövettani képen a megvastagodott külső kötőszövetes tok alatt megszámlálhatatlan granulosasejttel bélelt cysta helyezkedik el hypertrophiás, illetve hyperplasiás luteinizált theca interna réteggel körülvéve. Feltűnő jelenség a corpus luteum (sárgatest) hiánya. A rendszerint megnagyobbodott, nagy mennyiségű cystát tartalmazó petefészek hüvelyi ultrahangvizsgálattal rendszerint jól észlelhető. 

Klinikai tünetek

A tünetek rendszerint a pubertáskorban, ritkábban fiatal felnőttkorban kezdődnek. Gyakori tünet a menstruáció zavar (amenorrhoea [vérzés hiány], oligomenorrhoea [ritka menstruáció] vagy egyéb menstruációs vérzészavar) és a hyperandrogenismus (hirsutismus [szőrnövekedés], seborrhoea [fokozott faggyútermelés], acne, androgén alopecia [hajhullás]). A menstruációs zavar általában az első menstruáció idejétől fennáll; az első mentruáció kezdetétől szabályos, normális ciklusokban jelentkező menstruációs vérzés esetén polycystás ovarium szindróma előfordulása ritka.

A hyperandrogenismus tünetei általában fokozatosan alakulnak ki; gyors előrehaladás vagy virilizáció kivételesen ritka. Egyes esetekben a hyperandrogenismus tünetei hiányoznak. A betegek jelentős része elhízik, de a normális testsúly sem ritka. Az elhízás jellegzetesen abdominalis (zsigeri) típusú, a derék–csípő hányados növekszik; a zsigeri elhízáshoz gyakran hypertonia (magas vérnyomás), a lipidanyagcsere zavara társul, amelyek fokozzák a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Említésre méltó, hogy a zsigeri elhízás esetén növekszik az emlőrák kockázata, de a polycystás ovarium szindróma és az emlőrák között ilyen közvetlen kapcsolatot nem mutattak ki. 

Mind elhízott, mind normális testsúlyú polycystás ovarium szindrómás betegekben gyakori az inzulinrezisztencia, azonban elhízottakban az inzulinrezisztencia és hyperinsulinaemia rendszerint súlyosabb. Bár az elhízás önmagában is gyakran társul inzulinrezisztenciával, az inzulinrezisztencia és a hyperandrogenismus társulása a polycystás ovarium szindróma sajátossága. Rendszerint súlyos inzulinrezisztenciával és hyperinsulinaemiával járó esetekben egy jellegzetes bőrelváltozás, az acanthosis nigricans is kialakulhat (szürkésbarna bőrmegvastagodás, keratosissal és papillomatosissal a nyakon, az axillaris régióban, az emlő alatt, vagy más területen). Az inzulinrezisztencia mechanizmusa polycystás ovarium szindrómában még nem pontosan ismert; egyes adatok az inzulinjelfogó kóros foszforilációjának szerepére utalnak. 

A betegséggel együtt járó idült anovuláció miatt a polycystás ovarium szindróma kezelés nélkül rendszerint infertilitással (termékenység elvesztésével) jár. Krónikus anovuláció esetén növekszik az endometrium hyperplasia és endometrium carcinoma kockázata, ezért kezeletlen esetekben még fiatalkorban is endometriumbiopszia lehet indokolt. 

A hyperandrogenismus legfontosabb közvetlen bizonyítéka a megnövekedett szérumtesztoszteron-szint; az esetek többségében a szérum tesztoszteronszintje mérsékelten emelkedett vagy a normális érték felső határa körül van. A fokozott tesztoszteronképzés (és hyperinsulinaemia) gátolja a májban az SHBG-szintézisét, ami a szérum-SHBG-szint csökkenéséhez vezet. Növekedett szérum-LH-szint a betegek mintegy felében, növekedett szérum LH–FSH arány ennél valamivel nagyobb gyakorisággal mutatható ki, ezért a megnövekedett szérum LH, illetve emelkedett LH-FSH arány megerősítheti, de ezek hiánya nem zárja ki a polycystás ovarium szindróma lehetőségét.

A betegek mintegy felében a szérumban növekedett dehidroepiandroszteron-szulfát szint mutatható ki. Polycystás ovarium szindrómában a leggyakrabban és legnagyobb mértékben megnövekedett szteroid az androsztendion; a betegek többségében magas szérumandrosztendion-szint észlelhető. A szérum ösztradiolszintje is gyakran megnövekedett. A basalis széruminzulinszint gyakran magas és/vagy az orális glükózterhelés során a széruminzulinszint növekedése túlzott mértékű. A betegek jelentős részében a plazmaprolaktin mérsékelten növekedett lehet. 

Életmód

Elhízott, polycystás ovarium szindrómában szenvedő betegekben a testsúly legalább 5%-kal csökkentése enyhíti az inzulinrezisztenciát és a hyperandrogenismus tüneteit, mérsékli a kóros lipidszinteket és csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Jelentős testsúlycsökkenés nemritkán az anovulációt és infertilitást is rendezheti. Ezért a diétás tanácsadás, illetve az életmód megváltoztatására vonatkozó felvilágosítás és ajánlás a betegek hosszú távú kezelésének fontos része. 

PCO diéta

Az étrend lényege PCOS esetén egy rendszeres életvitel kialakítása. Naponta 5-6 alkalommal szükséges (2-4 óránként) kis mennyiségű ételt elfogyasztani, emellett nagyon fontos, hogy minden étkezés tartalmazzon szénhidrátot, és megfelelően legyenek elosztva a gyorsan és a lassan felszívódó szénhidrátok. PCOS étrendben a vércukor és inzulin szint stabilizálásának egyik alapja a túl gyors vércukorszint emelkedést okozó alapanyagok kerülése, így az étrendből javasolt kiiktatni a hozzáadott cukrot tartalmazó élelmiszereket, továbbá kerülendő a fehér rizs, burgonya, fehér liszt alapú ételek gyakori fogyasztása is hasonló okokból.

Ami viszont jótékony hatással rendelkezik a PCOS- és IR étrend során, azok a magas rost tartalmú élelmiszerek. Közéjük tartoznak a teljes kiőrlésű lisztből készülő termékek, magas rost tartalmú gabonafélék (barna rizs, hajdina, köles, amaránt, quinoa stb.), illetve a zöldségek is. Fontos szempont, hogy a cukrot – beleértve a kristálycukrot, porcukrot, barna cukrot, nádcukrot, mézet és a különböző szirupokat ne fogyasszon PCO-val, illetve IR-rel élő páciens. 

Kezelési lehetőségek

Gyermekvállalási szándék esetén a kezelés célja az ovuláció kiváltása. Az endogén FSH elválasztás serkentésére az antiösztrogén clomiphen-citrat alkalmazható. A gyógyszer a hypothalamicus ösztrogénjelfogókhoz kötődve megszünteti a magas endogén ösztrogén koncentráció negatív visszacsatolás hatását; a következményes pulzatilis (ismételt) GnRH-elválasztás normálissá teszi a hypophysisben az LH- és FSH-elválasztást, ami a tüszők normális fejlődését és érését, illetve a granulosasejtek fejlődésének serkentését, az aromatáz aktivitás növelését, az ovuláció előtt az ösztradiol elválasztás növekedését, majd ovulációt eredményezhet.

Az endogén FSH-elválasztás növelésén keresztül ovulációt váltanak ki az inzulinérzékenységet javító és a hyperinsulinaemiát csökkentő orális antidiabetikumok (metformin, thiazolidindionok); a kezelés hatására elhízott nőkben a testsúly, illetve mind elhízott, mind normális testsúlyú nőkben a hyperandrogenismus tünetei és a menstruációs zavar is jelentősen javulhat (hazánkban jelenleg e gyógyszerek hivatalos alkalmazási javallata a polycystás ovarium szindrómát nem tartalmazza).

Eredménytelen clomiphen-citrat-kezelés esetén gonadotropinkezelés ajánlott; a hagyományos kezelés során a spontán vagy progeszteronnal kiváltott vérzést követő harmadik napon FSH injekciót alkalmaznak, majd 3–7 naponta növelik a napi adagot a szérumösztrogénszint növekedéséig, amit a folliculus növekedés ultrahangos ellenőrzése mellett hCG injekció adásával kiváltott ovulációig adnak.

Polycystás ovarium szindrómás nőkben gyakoribb a spontán vetélés; ennek csökkentésére az ovuláció kiváltása előtt 1-2 hónapos hormonális fogamzásgátló (vagy GnRH-analóg) kezelés alkalmazható. A kiegyensúlyozatlanul és tartósan növekedett ösztrogénszintek méhnyálkahártyára gyakorolt kedvezőtlen hatása miatt a polycystás ovarium szindróma kezelésére abban az esetben is szükség van, ha a beteg nem kíván terhességet. Erre a célra a legegyszerűbb alkalmazható, az esetek többségében kellően hatásos eszköz az orális fogamzásgátló kezelés; a kezelés a menstruációs vérzést szabályossá teszi, csökkenti az méhrák kockázatát és az LH-elválasztás csökkentése és az SHBG-termelés növelése révén mérsékli a túlzott szőrnövekedést.

Komolyabb hyperandrogenismus esetén ethinyl-oestradiol és cyproteron acetat együtt adható, vagy az orális fogamzásgátló készítmény spironolactonnal egészíthető ki. Ezekre a kezelési módszerekre nem reagáló esetekben a petefészek hormontermelésének szuppressziójára GnRH-analógok alkalmazására is szükség lehet. A hyperandrogenismus klinikai tüneteinek hiánya esetén orális fogamzásgátló helyett progeszteronkészítmény is adható.

Kezelési eredmények 

A PCOS-ban a meddőség kezelésének „fokozatos megközelítése” lehetővé teszi a legtöbb beteg számára a terhesség és az egészséges baba születését:

○ clomiphen-citrat (CC) (szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok), az ovuláció aránya 49%, a terhesség aránya 30%, élve születési arány 23%.

○ letrozol (aromatáz-gátlók), amit legújabb bizonyítékokra alapozva javasolnak:
– az ovulációs arány 61,7%;
– az élve születési arány 27,5%;
– 44% -kal magasabb az élve születő babák aránya a letrozollal a magas testtömeg-indexszel (BMI) és tartós meddőséggel rendelkező betegek esetén.

○ A metformin (inzulin-szenzibilizátorok) adalékanyag az ovuláció indukciójára glükóz intoleranciában és elhízásban szenvedő betegek esetén.

Sebészeti beavatkozások

A régebben alkalmazott ovarium ékresectiót napjainkban már nem alkalmazzák; helyette a laparoszkóppal végzett lézeres sebészi eljárások terjedtek el (ovarium „drilling”). A sebészi beavatkozás utáni javulás átmeneti, rendszerint egy-két évig tart, ezért kizárólag akkor alkalmazzák, ha a fogamzóképesség helyreállítása a cél. Előnye, hogy a gyógyszeres ovulációkiváltással szemben nem okoz ovariumhyperstimulatiós szindrómát. Hátránya, hogy a javulás átmeneti, a beavatkozás invazív, adhéziók alakulhatnak ki, illetve túlzottan kiterjedt beavatkozás esetén petefészek-elégtelenség jöhet létre.

Laparoszkópos petefészek fúrása (LOD)

A LOD kezelés alkalmas CC-rezisztens PCOS-ban szenvedő nők esetén, különösen akkor, ha magas a kockázata a többszörös terhességnek. Az in vivo megtermékenyítés ajánlott PCOS-ben szenvedőknek, ha a betegséghez meddőség társul. Magas sikerességi rátával rendelkezik a kezelés, és potenciálisan alacsonyabb a többszörös terhesség kialakulásának az esélye. A LOD-dal végzett műtét egyfajta alternatíva lehet a gonadotropin kezelés előtt a normális ovulációs ciklus elérése érdekében. 

Mostanáig sok vita még nem tisztázott a petefészek fúrási hatásmechanizmusáról és arról, hogy mi a legjobb és legköltséghatékonyabb technika a PCOS-szindróma kezelésében. A legvalószínűbb hatásmechanizmusok a petefészek tüszők és a petefészek sztróma egy részének megsemmisítése, ami a szérum androgének és az inhibin szint csökkentését indukálva az FSH növekedését eredményezi, és helyreállítja az ovulációs funkciót. A LOD növelheti a petefészek véráramát is, lehetővé téve a gonadotropinok és a műtét utáni helyi növekedési faktorok magas szintjét. Ugyancsak megfigyelték az inzulinérzékenység javítását az LOD után. A többszörös terhesség arányának csökkentése az LOD-on átesett nőknél vonzóvá teszi ezt a technikát.

Általános észrevétel a PCO-val kapcsolatban

Irodalmi áttekintést végeztek a PCOS-val kapcsolatban többféle adatbázist tartalmazó oldal figyelembevételével (Pubmed, Medline és Embase). Az angol nyelven publikált tanulmányokat az 1996 és 2013 közötti szakértői folyóiratokban közölték. A kiválasztott vizsgálatok a pubertáskori PCOS kockázati tényezőire, egyedi jellemzőire és kezelési lehetőségeire összpontosítottak. 

A PCOS diagnosztizálása általában fiatal lányok esetében nehezen észrevehető, azonban nagyon fontos hogy serdülőkorban, vagy még azt megelőzően felfigyeljünk a korai tünetekre, hiszen ez elengedhetetlen a hosszú távú komplikációk megelőzésének a sikerességéhez, különösen a meddőség és a szív és érrendszeri betegségek esetében. 

Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a PCOS napjainkban egyre gyakoribb betegségnek számít. A széles körű kutatások ellenére a betegség még nem gyógyítható, azonban eredményes kezelések érhetőek el a páciensek számára. Nagyon fontos, hogy a PCOSben szenvedő minél előbb felfigyeljen a tünetekre, és diétával és rendszeres mozgással javítsa saját életminőségét.

Források:

Turassay Zsolt – A belgyógyászat alapjai 2. -> https://www.tankonyvtar.hu/hu

Fonyó Attila – Az orvosi élettan tankönyve

Robbins – A patológia alapjai

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27510482

https://www.nogyogyaszatikozpont.hu/pcos-dieta

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fsurg.2015.00030/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26351529